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研究方向1.肾综合征出血热的基础和临床

① 在国际上首次发现汉滩型与汉城型病毒可以在体外培养系统上发生基因片段的重排,并证实汉坦病毒毒力与M片段密切相关,为阐明汉坦病毒毒力变异的分子机制奠定了基础。

② 在国内率先证明整合素αVβ3和αⅡbβ3为汉滩型病毒受体。在此基础上,进一步开展了β3整合素受体拮抗肽的筛选及其阻断汉滩病毒感染的实验研究,为研究汉坦病毒感染机制和药物筛选提供资料。

③ 应用截短的病毒核衣壳蛋白初步建立了能够区分汉滩型和汉城型病毒感染的血清学分型检测方法。

④ 证明汉滩型病毒囊膜糖蛋白1胞质区尾段存在免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)样基序,该基序在体内外可以与免疫信号传递中若干关键的蛋白酪氨酸激酶相互作用,为深入揭示汉滩型病毒的免疫致病机制及其分子基础、选择新的药物治疗靶点提供了新思路。

⑤ 探讨了固有免疫对HV的识别及可能的信号转导途径,力图阐明血管内皮细胞抗HV免疫的分子机制,为HFRS发病机理研究、抗病毒治疗药物设计和疫苗研制提供了新的资料。

⑥ 汉滩病毒糖基化对病毒感染和免疫学特性的影响。糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰过程,与蛋白的许多特性有关,如对蛋白折叠、稳定性、胞内运输及抗原性和免疫原性都有重要影响。本内容以糖基化位点为切入点,研究汉坦病毒包膜蛋白糖基化位点突变对其免疫学特性的影响,为肾综合征出血热的疫苗研制和发病机理研究奠定基础。

该方向共获得国家自然科学基金12项,省部级课题1项,主编或参编专著3部。部分研究内容申报并获得2004年陕西省科学技术一等奖。近年,在SCI收录期刊发表研究论文7篇,参加两届国际肾综合征出血热学术会议并作了大会报告。

研究方向2.艾滋病的基础与应用

对120位中国HIV-1感染者的特异性CTL的应答特征、CTL应答强度及其与HIV-1感染者疾病进展的关系进行了长达8年的研究,我们率先采用酶联免疫斑点技术(ELISPOT)结合细胞内γ干扰素染色技术鉴定出中国人群中一个新的针对HIV-1的HLA-A11限制性的CTL表位(Curr HIV Res, 2007,5:119-128)(IF=3.687); 并发现HIV-1B、C亚型全基因重叠肽库中有27肽段可以诱导交叉HIV-1特异性CTL应答(AIDS Res Hum Retrov. 2006,22(8):780-787)(IF=2.531);并确定Gagp24/Gagp17、Pol为艾滋病疫苗设计的候选免疫优势区域(Curr HIV Res, 2007,5:251-259)(IF=3.687)。发现HIV-1B亚型感染者特异性CTL应答主要集中在Gagp24、Nef,Gagp24特异性CTL应答反应与CD4细胞计数和病毒载量均存在显著相关性;证明了HIV-1特异性CTL应答频率和应答强度在B、C亚型间具有良好的亚型间交叉反应性,免疫优势区域中具有交叉反应性的肽段能够产生更加显著的CTL应答;为设计、开发针对中国人群的HIV疫苗提供了重要资料。对西北地区艾滋病抗病毒治疗疗效进行了评估,对AIDS流行特征进行了监测,同时指导西北地区AIDS抗病毒治疗,协助预防对策的制定。该方向获得国家自然科学基金3项,省部级课题3项,973子课题1项,美国NIH研究课题1项,主编或参编专著1部。已在SCI收录期刊发表论文8篇。

研究方向3.病毒性肝炎防治的基础与临床

依赖国家重大专项课题和“863”课题的支持,以危害我国人民最为严重的乙型肝炎和丙型肝炎为目标,以病毒感染和机体免疫应答为切入点,探索HBV和HCV感染的发病机制,机体的固有免疫和适应性免疫,中国人HCV优势表位筛选和资料库建立以及DC疫苗和中和抗体的研究。我们课题组已应用针对乙肝病毒(HBV)不同靶位的小干扰RNA,成功抑制了体外转基因细胞HBV基因的复制和表达,并在国内首次在实验动物水平(转基因小鼠)证实了其抑制HBV复制的效能;成功建立了具有肝细胞功能的永生化人源肝细胞,为肝细胞移植和生物型人工肝治疗肝衰竭打下了基础;建立了检测HBV cccDNA的荧光定量套式PCR检测方法,并已试用于乙型肝炎病人的检测。应用流式细胞术结合临床资料,观察分析了CD4+CD25high调节性T细胞与乙型肝炎临床表现间的关系,为深入研究奠定了基础。证明丙型肝炎病毒(HCV)能够感染胎盘滋养细胞,为HCV垂直感染胎儿提供了证据;探索和优化了骨髓间充质干细胞体外定向分化为肝细胞的条件。

该方向先后获得国家“863”专项课题1项(重组HCV多表位新型治疗性DC疫苗的研制及开发应用),传染病重大专项课题1项(丙型肝炎病毒优势表位筛选分析技术平台及保护性抗体的效应评价),重大专项分课题5项,国家自然科学基金15项,省部级课题3项,主编或参编专著10余部。以上部分研究结果申报获得2001年军队科技进步二等奖和2005年陕西省科学技术二等奖各1项,在SCI收录期刊发表研究论文14篇。